Mécs Anna - Sokdimenziós történetek

Bioszimuláció és gyógyszerfejlesztés

Mécs Anna

Megjelent: Élet és Tudomány, 2009. január

A számítógépes modellezés segíthet csökkenteni az állatkísérletek számát, a gyógyszerfejlesztések időtartamát és költségeit. Ovádi Judit, a 2004-ben indult Európai Uniós BioSim projekt vezetőségi tagja mesélt a kutatás céljairól, jelenlegi állásáról és a szeptemberben tartott magyarországi BioSim Konferenciáról.

Mi az a 3R?

A történet kezdete egészen 1959-ig nyúlik vissza, amikor két tudós, Russel és Burch korszakalkotó módon megteremtette a 3R fogalmát (replacement, reduction és refinement, azaz magyarul helyettesítés, csökkentés és finomítás). Fő szándékuk az volt, hogy visszaszorítsák az állatkísérleteket, és újabb módszereket alakítsanak ki helyette. A 3R ma már nemzetközileg elfogadott princípium: a Helsinki Deklaráció 2000-ben kimondta, hogy ahhoz, hogy egy molekulát humán tesztsorozatban elkezdjenek vizsgálni, nem feltétlenül szükséges állatkísérlet, elegendő annak bizonyítása, hogy a molekula nem káros.

Habár lassan fél évszázada foglalkoztatja a tudósokat a 3R célkitűzése, mégis csak kevéssé valósult meg a gyakorlatban. Egy-egy új gyógyszermolekula kifejlesztésének költsége akár az egy milliárd dollárt is meghaladhatja, és 13 évbe is telhet a potenciális új hatóanyagok bevezetése, leginkább a bonyolult, időigényes, legtöbb esetben állatkísérleteket is igénylő vizsgálatok miatt. Ráadásul a rengeteg pénz és idő ráfordításával kipróbált „gyógyszerjelölt” molekuláknak végül csupán egyharmada kerül valóban forgalomba.

Ezért indult útjára 2004-ben a BioSim projekt, ami a legújabb alapkutatási kísérleteken alapuló matematikai modellek kifejlesztését tűzte ki célul. Ezekkel a modellekkel pontosan lehet jellemezni a patológiás folyamatokat, ezáltal alapul szolgálnak azok hatékony befolyásolására. Ezen eredmények segítségével próbálják azonosítani a hatóanyagok potenciális célpontjait, hogy működésüket szelektíven befolyásolják, és ez alapján gyógyszermolekulát fejlesszenek ki. Ez nem jelenti azt, hogy megszűnnek az állatkísérletek, hiszen bizonyos területeken megkerülhetetlenek, viszont minimalizálásuk a kutatás egyik fő célja.

Hogyan képzeljük el?

Matematikai modellel leírhatók bizonyos anyagcsere-folyamatok, például a cukor lebontása is. Ennek végterméke az ATP-molekula, amit a szervezet számos folyamatban használ. A lebontásnak a lépései a sejten belül egymástól elkülönítve játszódnak le. Az egyes lépések nagy részét részletesen jellemezték, és a szükséges információk a szakirodalomban hozzáférhetők. Így, ha ismerjük azokat a matematikai egyenleteket, amelyek az egyes enzimmolekulák hatásmechanizmusát leírják, ezeket a lépéseket beépíthetjük egy, az egész folyamatot leíró matematikai modellbe. Ennek segítségével molekuláris szinten tanulmányozható az egyes enzimatikus lépésekben bekövetkező változások hatása az egész rendszer működésére. Megtudhatjuk például, hogy egy adott enzim meghibásodása (mutációja) milyen hatással lesz az egész cukorlebontási folyamatra.

Igen komoly probléma a klasszikus gyógyszerfejlesztésnél, hogy egy specifikus lépés befolyásolásánál nem veszik figyelembe a rendszerszintű változásokat. Pedig ma már tudjuk, hogy ha adott ponton beavatkozunk egy élő folyamatba, akkor számos más ponton történhet változás. Ez nem feltétlen fogja befolyásolni az egész rendszer viselkedését, hiszen a lokális szintű nem kívánt hatások magasabb szinten kompenzálódhatnak. A modell segítségével lokalizálható a betegségért felelős potenciális gyógyszercélpont, ami az állatkísérletek számának jelentős csökkentését eredményezi.

Ma már a szimulációs módszert egyre több kutatásba integrálják, és a kísérletek mellett ezzel próbálják gyorsítani, hatékonyabbá és olcsóbbá tenni a vizsgálatokat. Az egyik projekt például a Parkinson-kórral foglalkozik. Az már ismert módszer, hogy az agyba elektródokat ültetnek be, ami az ingerület-átvitelt segíti a kóros agyterületen. Az egyik kutatócsoport azt modellezi, hogy több elektród beültetése esetén hogyan lehet szinkronizálni ezek működését, hogy folyamatos legyen az ingerület-átvitelt segítő hatás. Egy másik, rákkutató csoport olyan modellt dolgoz ki, aminek segítségével személyre szabottan meghatározható lesz, hogy milyen időpontokban kell a nap folyamán rákos betegeknek a gyógyszert adagolni, hogy minél hatékonyabb legyen a kezelés.

A magyarországi BioSim

Beszélgetés Ovádi Judittal

Idén szeptember 24. és 27. között Budapest rendezhette meg a BioSim, azaz hivatalosan „Biosimulation – A New Tool in Drug Development” projekt konferenciáját. Minek köszönhető, hogy Magyarország adott otthont ennek az eseménynek?

Ez a felkérés lényegében a magyarországi kutatások elismerése, mint ahogy az is, hogy egy éves munka után meghívtak a vezetőségbe, valamint részt vettem egy új FP7-es EU pályázat kidolgozásában. Azért is jelentett hatalmas megtiszteltetést, mert ezelőtt csupán két európai országban, Spanyol- és Németországban került megrendezésre BioSim konferencia.

Miről szólnak a hazai kutatások?

Neurodegenerációval kapcsolatos kutatásokat végzünk: azt vizsgáljuk, hogy molekuláris szinten hogyan lehet leírni a zárványtest-képződést. Ezeket az idegrendszeri kutatásokat  nagyjából nyolc éve kezdtük el, amikor is egy olyan fehérjét fedeztünk fel, aminek nincsen határozott, háromdimenziós szerkezete, mint a legtöbb fehérjének, hanem az aminosavakból felépülő fehérjelánc rendkívül „flexibis”. Az ilyen úgynevezett „szerkezet nélküli” fehérjéknek meghatározó szerepük van számos neurodegeneratív betegség kialakulásában, mint például a Parkinson- vagy az Alzheimer-kórban. A mi célunk az, hogy felderítsük az általunk azonosított fehérje fiziológiás és patológiás folyamatokban betöltött szerepét, és olyan módszert dolgozzunk ki, ami lehetővé teszi a neurodegeneratív betegségek korai diagnosztizálását, és azok egyértelmű azonosítását. Ennek kapcsán kezdtünk el emberi sejtvonalakon sejtbiológiai vizsgálatokat végezni, ami közben alkalmazzuk az éppen most kémiai Nobel-díjat elnyert kutatók által felfedezett, színes fluoreszcens festékeket is. Egy olyan sejtmodellt sikerült létrehoznunk, amely utánozni képes a fehérje-aggregátumok kialakulást, hasonlóan az emberi agyban a zárványtestek képződése során lejátszódó folyamatokhoz. Ez azt jelenti, hogy sejtszinten tudjuk vizsgálni az aggregáció mechanizmusát, valamint tanulmányozni kialakulásának folyamatát.

A neurodegeneratív betegségekkel kapcsolatban álló energia-metabolizmust, az abban bekövetkező változásokat is vizsgáljuk. Hiszen az alapvető, hogy ha a sejtek energiaháztartásában probléma lép fel, akkor az számos folyamatot befolyásol, különösen igaz ez a zárványtestek képződése esetén. Legújabb kutatási eredményeink, ellentétben az eddigi irodalmi adatokkal, azt mutatják, hogy a szerkezet nélküli fehérjék által okozott mitokondriális diszfunkció nem feltétlenül párosul az energiaháztartás károsodásával. Ami azt jelentheti, hogy a kóros sejtek, szövetek túlélésének valószínűsége megnő.

Mennyire elterjedt a szimulációs módszer?

Sajnos még kezdeti stádiumban van a szimulációs modellek általános alkalmazása. Ráadásul Magyarországon még nincsenek olyan típusú vizsgálatok, amelyek kiváltanák az állatkísérleteket. Viszont azt már el lehetett érni, főleg mióta az EU-hoz csatlakoztunk, hogy komolyan szabályozzák, hogy milyen állatkísérleteket lehet elvégezni, például egy pályázat beadásához etikai engedély is szükséges. Egyelőre igen fontos, hogy „reklámozzuk” az alternatív módszerek alkalmasságát, azaz a bioszimulációt és a sejteken, szöveteken való validálási módszereket, és meggyőzzük a gyógyszergyárakat arról, hogy érdemes azokat bevezetni, ily módon szem előtt tartva a „3R principiumot”. Nagyon új kutatási irányról van szó, ami szerencsére komoly támogatást kap az EU-tól, így fontos, hogy mindenki tudomást szerezzen róla.