Mécs Anna - Sokdimenziós történetek

Öregedéskutatás Vellai Tiborral 

Mécs Anna

Megjelent: Tétékás Nyúz, 2011. március 9.

De szeretnék én is hej jó sokáig élni – ez a megLovasított dalszöveg akár a Genetika Tanszék mottója is lehetne. Habár Vellai Tibor háza táján inkább molekuláris megközelítéssel, mintsem filozofálgatva vizsgálják az öregedési folyamatokat. Az örök élet elixírje már nem csak az alkimistákat illeti meg.

2000-ben sikerült szinte teljes hosszában feltérképezni az emberi genomot. Bill Clinton neves genetikusok társaságában ünnepélyesen jelentette be ezt a hírt. Mi volt a jelentősége?

A holdra szállás jelentőségével lehet összevetni, nagyjából 30-35 éves nagyon intenzív, számos országot felölelő, több száz kutatót megmozgató vállalkozás volt.

Az emberi genom közel hárommilliárd építőkőből felépülő örökítőanyag, és e hárommilliárd építőkő sorrendiségét tudták meghatározni. Ennek segítségével lehetőség nyílt arra, hogy feltérképezzük a genom funkcionális egységeit, a géneket, azok szabályozórégióit, és ezzel lehetőség nyíljon arra, hogy az egyedfejlődésünk, a különböző patológiás elváltozások genetikai okait megértsük, illetve potenciálisan a jövőben kezelni tudjuk.

Legjobban azzal tudnám érzékeltetni a dolog jelentőségét, ha a 2002-ben Nobel-díjat kiérdemlő Sydney Brennert  idézem: a teljes genomszekvencia megismerése nem a kutatási program végét, hanem annak elejét jelenti.

Nagyjából 100 000-re becsülték a génállományt, kiderült, hogy csak 30 000-es. Nagy meglepetés volt? Merre irányította a kutatókat?

Óriási meglepetés volt. A humán genom megismerése előtt számos egyszerű sejtekből álló baktériumfaj genetikai állományát meghatározták, ott a gének száma 3-5000 körül van. Jöttek a különböző modellorganizmusok, amelyek genomszekvenálása utat jelölt a humán genom felé, például az 1 mm-es 1000 sejtből álló fonálféreg genomjáról derült ki, hogy 20 000 gén található benne. A következő érdekesebb organizmus a gyümölcslégy volt, amelynek 16 000 génje volt. Ezek után nagyon nagy meglepetésként érte a kutatókat, hogy a humán genomban mindösszesen 30 000 gén található. Ha csak a gének számát nézzük, akkor nem tűnünk sokkal bonyolultabbnak a fonalférgeknél. A valóság azonban az, hogy nem a gének egyszerű száma, hanem viselkedése, szabályozottsága, a gének közötti különböző hálózatok, kapcsolatok teszik magyarázhatóvá azt a szerveződésbeli látványos különbséget, ami megkülönböztet minket ezektől az élőlényekért.

Ez azt is mutatja, hogy nem egy gén felelős egy funkcióért, hanem minden gén több folyamatban vesz részt?

A legtöbb biológiai tulajdonság nem egyetlen gén funkciójára vezethető vissza. A gének összjátéka, kapcsolatrendszere, genetikai útvonalba való szerveződése az, ami egy hihetetlen látványos és széleskörű szabályozási rendszert és morfológiai komplexitást tud számunkra biztosítani. Ma már nem csak az egyedi gének egyedfejlődésbeli funkcióját kívánják feltárni, hanem próbálják megérteni a különböző gének közötti genetikai kölcsönhatások mikéntjét. Nagyon masszív „bányászmunka” folyik: egyedi gének funkciójának feltárása történik. Azután ezekből az eredményekből rendszerbiológiai megközelítéssel majd olyan kérdésekre is választ kaphatunk, amelyeket az egyénszintű vizsgálatokkal még nem tudunk.

Az amerikai elnök jelentette be, a holdra szálláshoz hasonló mérföldkőnek értékelték. Hasonló nemzetek közötti versengés jellemző a genetika terén, mint például az űrkutatásnál?

Rendkívül kompetitív területről van szó. Szinte egyszerre jelentek meg a humán genom szekvenciájának meghatározásáról szóló cikkek két neves újságban, az egyik a Nature-ben, ezt a Cambridge-ben lévő konzorcium munkatársai tettek közzé, a másikat a Science-ben egy magánvállalkozás kutatói publikáltak. 

2000-ben azt várták, hogy ennek köszönhetően 2010-re széles körű személyre szabott gyógyászat lesz, mindenkinek a saját génállományára fognak hatni a kapott gyógyszerek. Ez mennyire volt reális? 

Teljesen reális volt, és most is az. Lélegzetelállító, ami a laborban történik. Amikor 1991 környékén kezdtem a pályámat, akkor néhány száz építőkő meghatározása, szekvenálása nagy technikai kihívás volt. Sok radioaktív aspektusú kísérletet igényelt. Később ez sokkal könnyebbé vált, hatalmas genomszekvenciákat lehetett viszonylag rövid idő alatt meghatározni. Ami ma folyik, az döbbenetes. Egyetlen reakcióban több millió bázispárnak az egymásutáni sorrendjét lehet kideríteni. Én a genetikaoktatás során már „ijesztgetem” azzal a hallgatókat, hogy mire gyermekük lesz, egy microchippel a baba csuklóján fogják kihozni a kórházból. Három-négy év múlva 1000 dollár költségből egy emberi genomot egy éjszaka alatt meg lehet majd határozni. Ez már nem egy vízió, hanem véres valóság. Nagyon kevesen beszélnek erről a hétköznapokban. 

„Nagy veszély ez, igazi veszély az emberiségre nézve. Gondolja csak meg, Watson, hogy az anyagiasak, a kéjencek, a világi örömök élvezői mindannyian meghosszabbíthatják hitvány életüket. Ez a legalkalmatlanabbak fennmaradása volna. Micsoda fertővé válna akkor a világ!”

(Sherlock Holmes)

Az átlagéletkor megnövekedése nagyon sok, kissé kiszámíthatatlannak tűnő következménnyel járna. Mi motiválja az öregedéskutatást?

Én alapkutatási szempontból néztem a kérdést: az, hogy milyen molekuláris masinéria öregíti a testünket és, hogy ez befolyásolható-e valahogy – nagyon izgalmas biológiai kérdés.

Az, hogy befolyásolható, kiderül az átlagéletkor folyamatos növekedéséből, nem?

Igen, éppen ez az. Sokan ijedeznek ettől a gondolattól, hogy mennyi ember lesz a Földön, milyen sokáig fogunk élni. Valójában ez történik régóta. Kétszáz évvel ezelőtt az átlagos élettartam 50-60 év között volt, most pedig 80-85 év a fejlett országokban. Egy 2008-as Nature-tanulmányban láttam egy ábrát, amely kimutatja, hogy az átlagos élettartam ez alatt a 200 év alatt lineárisan növekedett, ami egy elképesztő dolog. Nagyon sok emberben nem tudatosul, hogy a biológiai kutatásoktól függetlenül is ez történt. Ennek van még egy drámai vonatkozása: lineáris növekedés mellett nem várjuk, hogy ez hirtelen letörik, hanem azt feltételezzük, hogy legfeljebb lassú lecsengés lehet. Tehát nagy valószínűséggel még legalább 50 évig masszívan növekedni fog az átlagélettartam a fejlett országokban.

Ez azt jelenti, hogy Önök, fiatal hölgyek és urak, 90-100 éves átlagéletkorra számíthatnak. Erre a társadalmat fel kell készíteni. Nem megijedni kell ettől, hanem stratégiákat kell kidolgozni erre az elöregedésre.

Menjünk vissza az elejére: mi is az az öregedési folyamat?

Úgy szoktuk definiálni, hogy látszólag független degeneratív elváltozások kollekciója. Az öregedési folyamat végén „beszerzünk” egy olyan kórt, amely a pusztulásunkat fogja okozni, például rákot, vagy neurodegeneratív betegséget: például Alzheimer- vagy Parkinson-kórt.

Az igazi áttörés az volt, amikor kiderült, hogy magát az öregedési folyamatot és a degeneratív elváltozást egy és ugyanazon molekuláris faktorok okozzák. Ez pedig nem más, mint a sejtekben felhalmozódott és ki nem javított molekuláris károsodások. Ez azt jelenti, hogy jó esély van arra, hogy kezelni, kontrollálni tudjuk ezeket a folyamatokat.

Ennek van egy érdekes vonzata: ha valaki feltalálná a rák ellenszerét – hatalmas innováció volna. Viszont az öregedés kontextusában semmit érdekeset nem okozna, csupán annak az esélyét növelné meg, hogy nem rákban, hanem egy másik degeneratív betegségben halnánk meg. A megoldás az lenne, ha minden öregkori betegség ellen parallel egy időben tudnánk védekezni. Ha a molekuláris károsodásokat elimináljuk a sejtből, vagy akadályozzuk a felhalmozódásukat, akkor egyszerre fog az öregedési folyamat csökkenni, és az öregkori betegségek később fognak minket megtámadni. Ez azt jelenti, hogy lehetőség van az öregedési folyamat rátájának lelassítására, a hosszabb életre. Lényegében ez az orvoslás célja.

Azt, hogy Ön az öregedéskutatással kezdett foglalkozni, ha jól tudom, egy véletlen is ihlette...

Teljesen véletlen folytán kerültem a közelébe. Ehhez azonban tudni kell, hogy mi alapvetően a laborban modellrendszerekkel dolgozunk. Ha az öregedési folyamatot szeretnénk megérteni, akkor nem érdemes a humán rendszerhez nyúlni, hiszen az ember 60-70-80 évig él, ráadásul a humán rendszerbe nem is lehet akárhogy beleavatkozni.

A genetikus az a „ronda” emberfajta, aki azzal operál, hogy valamit tönkretesz, hogy megértse annak az elrontott dolognak a funkcióját. Mi mutációkat, génelrontásokat generálunk, és ehhez modellorganizmusokat keresünk. Az egyik ilyen a fonálféreg: ideális, mert 10 napig él, így gyorsan választ kapok a feltételezéseimre.

És a véletlen: évekkel korábban egy mutáns törzset vizsgáltam teljesen más kontextusból. Véletlenül kint hagytam az asztalon. Ez egy vegyes populáció volt, és amikor ez a fonálféregtörzs lenőtt, azt lehetett észre venni, hogy legtovább a mutáns állatok élnek, a vad típusúak sokkal hamarabb elpusztultak. Konkrét vizsgálatokat követően kiderült, hogy ezek a mutáns egyedek két-háromszor hosszabb ideig élnek. Ez azt sugallta, hogy ennek a génnek, fehérjének az egyik biológiai funkciója az, hogy az öregedési folyamat rátáját szabályozza. Ebből indult ki a mai napig is tartó kutatási vonal.

Gondolom ez mégse jelentette azt, hogy gyorsan kiütjük az emberben is ezt a gént, és utána vígan fogunk élni több száz évig. Milyen veszélyei lehetnek ennek, ha ezt lefordítjuk az emberi szervezetre?

Számomra az a szép ebben, talán mások számára ijesztő, hogy egy az egyben le lehet fordítani az emberi szervezetre. Amikor a fonálféregből származó fehérjét vizsgáltuk, rögtön láttuk, hogy melyik ennek a humán megfelelője. Jó eséllyel ez a humán fehérje is ugyanazokat a folyamatokat szabályozza. 2003-ban jelent meg az a Nature-cikk, amelyben publikáltuk az eredményünket. 2005-ben a Science-ben jelent meg, hogy élesztőben, egy egysejtű organizmusban is az élettartam befolyásolásában szerepet játszik ez a gén. Eltelt két év, egy másik nívós újságban megjelent a gyümölcslégyre, rovarokra vonatkozólag ugyanez. És egy tavaly előtti Nature-cikkben, hogy emlősökben, egerekben is igaz. Ez a fehérje ott van a mi testünkben is, jó eséllyel ennek is ilyen biológiai funkciója van.

Abban nem lehet különbség, hogy még milyen folyamatban vesz részt? Nyilván adott a veszély, hogy más következményekkel járhat ennek a génnek az ignorálása.

Valóban, amikor megszületett az eredményünk, hajlamos volt a média úgy beállítani, hogy megtaláltuk az öregedés ellenszerét. Fontos hangsúlyozni, hogy ez nem 'A' megoldás. Hiszen egy ilyen komplex folyamat mint az öregedés nagyon sok gén által szabályozott, ezek közül egy az, amit mi megtaláltunk. Ami nagyon érdekes, hogy ez a fehérje a sejtjeink energiaérzékelője. Az aktivitása megmondja, hogy mennyi energiája van a sejtnek, mikor éhezik, mikor van szüksége külső tápanyag felvételére. Tudták azt, hogy ez a fehérje az egyik fő szabályozófaktora a sejtes önemésztésnek, azaz autofágiának. A sejtjeinkben lévő károsodott makromolekulákat, komponenseket távolítja el. Innentől kezdve könnyű kitalálni, hogy ez a folyamat felelős sejtjeink rejuvenálásáért, megfiatalításáért. Ez a kapcsolat vezetett el oda minket, hogy megnézzük, az autofágiának van-e hatása az öregedési folyamatra. Az elmúlt öt évben kiderült, hogy ez a folyamat a központi mechanizmus az öregedési folyamat kontrollálásában. És kiderült, hogy az autofágia a degeneratív betegségekben is központi szerepet játszik.

Ennek a fehérjének, amit mi megtaláltunk, egyik fontos biológiai funkciója, hogy ezt a sejtfrissítő rendszert lenyomja, nem engedi működni, ezért történik, hogy szép lassan elkezdünk öregedni.

Nagyon könnyű arra gondolni, hogy befolyásolhatjuk-e az öregedési folyamatunkat. Semmi mást nem kell csinálni, mint ezt az autofág folyamatot kicsit felpörgetni. Ennek következtében lassulni fog az öregedésünk.

És ez nem azt jelenti, hogy hosszabb ideig leszünk öregek, hanem a fiatalkorunkat is ki tudjuk tolni, tovább tudunk aktívan dolgozni – ez ma nem vízió, hanem valóság.

2006-os cikkben már azt lehetett olvasni, hogy az eredmények alapján már gyógyszerfejlesztéseket akarnak. Ez konkrétan hogy áll?

Ma olyan jellegű farmakológiai beavatkozások után loholnak nagy amerikai és japán gyógyszergyárak, amik e köré csoportosulnak. Az autofágiáról szervezett konferenciákon az első sorokban nem kutatók, hanem gyógyszergyárak főnökei, szakemberei ülnek.

Ezt a jövőbeni gyógyszert hogy kell elképzelni? Lesz például egy 'Long life' nevű bogyó, amit majd tízéves kortól kezdve szedhetjük, mint a C-vitamint?

Előre nem tudom prediktálni. Azt gondolom, hogy felnőtt korban, 30-40 évesen elkezdi majd kis adagokban, hetente egyszer-kétszer szedni az ember. Jó esélyét látom annak, hogy jelentősen, 5-10 évvel is megnövelje a fiatalkorunkat. Mi azt gondoljuk, hogy ez egy nagyon közeli, lassan valósággá váló jövőkép.